Lugar de asentamientos desde la Prehistoria, en su término municipal se encuentran varias cuevas. Quizás los hallazgos más importantes sean la existencia del vaso campaniforme. La copa argárica que se produce junto al río Almanzora y se esparce por toda Europa. El pueblo actual data del siglo XIV, se formó el núcleo de población alrededor de una fortaleza.
En época romana fue denominada Serius y durante la dominación goda formó parte del reino de Teodomiro pasando a poder musulmán a finales del siglo VIII.
La villa y su fortaleza fueron conquistadas en 1489. Tras las capitulaciones, los Reyes Católicos la dieron en señorío al caudillo bastetano Mahomat Haçen y después de la expulsión de éste a Berbería, pasó a propiedad de D. Diego López Pacheco, Marqués de Villena.
La revuelta morisca de 1568 fue especialmente violenta en Serón. En julio de 1569, los moriscos se apoderaron de la fortaleza y de la villa y mataron a sus habitantes, menos a los niños menores de doce años y a las mujeres que las llevaron a las Alpujarras. En el año 1570, don Juan de Austria sufrió su única derrota frente a los moriscos y estuvo a punto de morir. En la llamada Cuesta de la Matanza, 6.000 moriscos mandados por El Maleh y El Habaquí atacaron las tropas de don Juan de Austria. Perdido Serón se perdió todo el valle del Almanzora. Se parapetaron entonces en el castillo con abundantes provisiones. Terminada la guerra los moriscos fueron expulsados. La repoblación se llevó a cabo con vecinos procedentes de fuera del Reino de Granada.
En el siglo XIX también se verá afectada por la fiebre minera. En el año 1845 se descubrió un criadero de nitro en el Angosto, donde se construyeron tres fábricas. La explotación minera se desarrollaría durante todo el siglo XIX. Ya en nuestro siglo entre los años 1920 al 1930 el proceso se invirtió trayendo consigo una prolongada crisis y con ello la bajada de la población debido a la emigración.