Santa Fe wurde 1491 als Hauptquartier für die Truppen der Katholischen Könige gegründet, von wo aus die letzte Offensive gegen das nasridische Königreich von Granada ihren Ausgang nahm. Zu jenem Zeitpunkt besitzt der Ort einen Grundriß in Form eines Kreuzes, und sein Name ist auch ein Widmungsname für die christlichen Symbole, welche die Katholiken gegen die Mohammedaner verwendeten.

Heute profitiert Santa Fe sowohl von seiner Lage auf den fruchtbaren Böden der Vega de Granada, als auch von der Nähe der nur 11 Kilometer entfernten Stadt der Alhambra.